Кумулятивные свойства и субхроническая токсичность супрамолекулярного комплекса фенбендазола

Цель исследований – изучить кумулятивные свойства и субхроническую токсичность супрамолекулярного комплекса фенбендазола (СМКФ).

Материалы и методы. Кумулятивные свойства СМКФ изучали на 20 беспородных белых крысах живой массой 180 г, которых разделили на опытную и контрольную группы по 10 животных в каждой. СМКФ вводили крысам опытной группы внутрижелудочно в течение 24 сут: в первый день в дозе 2000 мг/кг (1/10 от ранее установленной однократной ЛД50 (20000 мг/кг)), затем дозу увеличивали в 1,5 раза через каждые четыре дня. Основным критерием оценки результатов является гибель животных; также учитывали общее состояние и поведение крыс. Субхроническую токсичность изучали на 40 белых крысах-самцах массой тела 220–240 г. Животных разделили на 4 равные группы. Препарат вводили крысам 1, 2 и 3-й опытных групп в дозах соответственно 1/5 (4000 мг/кг), 1/10 (2000 мг/кг) и 1/20 (1000 мг/кг) от ЛД50 (20000 мг/кг) в течение 7 сут ежедневно внутрижелудочно с помощью зонда. Контрольная группа на протяжении всего опыта получала 1 %-ный крахмальный клейстер в соответствующих объемах. В течение опыта проводили наблюдение за общим состоянием и поведением животных, приемом корма и воды; учитывали прирост массы тела животных на 1, 3, 5 и 7-е сутки опыта. После окончания введения препаратов животных подвергали эвтаназии методом декапитации. Отбирали пробы крови для определения основных гематологических и биохимических показателей; после вскрытия отбирали образцы внутренних органов (печени, сердца, легких, почек, селезенки) для определения массовых коэффициентов и макроскопических исследований.

Результаты и обсуждение. Установлено, что СМКФ не обладает кумулятивными свойствами. При пероральном введении СМКФ в дозах 1/5, 1/10 и 1/20 от ЛД50 крысам в течение 7 сут общее состояние и поведение животных было в пределах физиологической нормы; крысы активно принимали корм и воду, признаки интоксикации отсутствовали; введение препарата не оказывало существенного влияния на прирост массы тела животных. Гематологические и биохимические показатели крови не подвергались значительным изменениям и были сравнимы с показателями контрольной группы животных. Массовые коэффициенты внутренних органов достоверно не отличались у крыс опытных и контрольной группы. 

1. Архипов И. А. Антигельминтики: фармакология и применение. М., 2009. 406 с.

2. Архипов И. А., Халиков С. С., Душкин А. В., Варламова А. И., Мусаев М. Б., Поляков Н. Э., Чистяченко Ю. С., Садов К. М., Халиков М. С. Супрамолекулярные комплексы антигельминтных бензимидазольных препаратов, получение и свойства. М.: Новые авторы, 2017. 90 с.

3. Варламова А. И., Архипов И. А. Сравнительная острая токсичность супрамолекулярных комплексов фенбендазола с использованием разных полимеров для адресной доставки // Российский паразитологический журнал. 2020. Т. 14. Вып. 2. С. 83-87.

4. Варламова А. И., Курочкина К. Г., Данилевская Н. В. Изучение иммунотропной активности супрамолекулярного комплекса фенбендазола // Российский паразитологический журнал. 2019. Т. 13. Вып. 2. С. 44-49.

5. Каган Ю. С. Кумуляция. Критерии и методы её оценки. Прогнозирование хронических интоксикаций / В кн.: Принципы и методы установления предельно допустимых концентрации вредных веществ в воздухе и в производственных помещений. М.: Медицина, 1970. С. 49-65.

6. Лагерева Е. В., Абрамов В. Е., Мусаев М. Б., Халиков С. С. Эффективность супрамолекулярного комплекса на основе албендазола и триклабендазола при фасциолёзе и нематодозах пищеварительного тракта овец // Российский паразитологический журнал. 2019. Т. 13, Вып. 2. С. 82-88.

7. Медведь Л. И., Каган Ю. С., Спыну Е. И. Пестициды и проблемы здравоохранения // Вестник Всес. хим. о-ва им. Менделеева. 1968. Т. 13, Вып. 3. С. 263-271.

8. Приказ МЗ СССР № 1045-73 от 6.04.73 г. «Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально биологических клиник (вивариев)».

9. Приказ МЗ РФ №708н от 23 августа 2010 г. «Правила лабораторной практики в Российской Федерации».

10. Приказ МЗ СССР № 755 от 12.08.77 г. «Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных».

11. Хабриев Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2005. С. 501-514.

12. Arkhipov I.A., Khalikov S.S., Sadov K.M., Dushkin A.V., Meteleva E.S., Varlamova A.I., Odoevskaya I.M., Danilevskaya N.V. Influence of mechanochemical technology on anthelmintic efficacy of the supramolecular complex of fenbendazole with polyvinylpyrrolidone. Journal of Advanced Veterinary and Animal Research., 2019; 6(1): 133-141.

13. Arkhipov I.A., Sadov K.M., Limova Y.V., Sadova A.K., Varlamova A.I., Khalikov S.S., Dushkin A.V., Chistyachenko Y.S. The efficacy of the supramolecular complexes of niclosamide obtained by mechanochemical technology and targeted delivery against cestode infection of animals. Veterinary Parasitology, 2017; 246: 25-29.

14. Chistyachenko Y.S., Meteleva E.S., Pakharukova M.Y., Katokhin A.V., Khvostov M.V., Varlamova A.I., Glamazdin I.I., Khalikov S.S., Polyakov N.E., Arkhipov I.A., Tolstikova T.G. Mordvinov V.A., Dushkin A.V., Lyakhov N.Z. A physicochemical and pharmacological study of the newly synthesized complex of albendazole and the polysaccharide arabinogalactan from larch wood. Current Drug Delivery, 2015; 12 (5): 477-490.

15. Lacey E. The role of the cytoskeletal protein tubulin in the mode of action and mechanism of drug resistance to benzomidazoles. Int. J. Parasitol., 1988; 18: 885-936.

16. Lanusse C., Prichard R. Clinical pharmacokinetics and metabolisms of benzimidazole anthelmintics in ruminants. Drug Metab. Rev., 1993; 25: 235.

17. Lim R. K., Rink K. G., Glass H. G., Soaje-Echague E. A method for the evaluation of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronic median effective doses. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1961; 130(1): 336-353.

18. Mckellar Q.A., Scott E.W. The benzimidazole anthelmintic agents – a review. J. Vet. Pharmacol. Ther., 1990; 13(223): 66-77.

19. Meteleva E. S., Chistyachenko Y. S., Suntsova L. P., Khvostov, M. V., Polyakov N. E., Selyutina, O. Y., Tolstikova T. G., Frolova T. S., Mordvinov V. A., Dushkin A. V., Lyakhov N. Z. Disodium salt of glycyrrhizic acid – A novel supramolecular delivery system for anthelmintic drug praziquantel. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2019; 50: 66–77.