Эффективность аморфных кристаллов альбендазола с органическими кислотами при экспериментальном трихинеллезе мышей

Цель исследований – модификация свойств альбендазола (АБЗ) за счет образования аморфных смесей с карбоновыми кислотами и оценка их антигельминтной активности.

Материалы и методы. Аморфные смеси АБЗ с карбоновыми кислотами (лимонной, янтарной, п-толуолсульфоновой и щавелевой) были получены по методике, описанной Shete A.S. et al. (2019) с незначительной модификацией и расширением спектра карбоновых кислот. Полученные аморфные смеси оценивали по растворимости в воде и содержанию АБЗ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.  Для доказательства образования целевых продуктов использовали методы ИК-спектроскопии. Изучение нематодоцидной активности образцов аморфных смесей АБЗ с органическими кислотами в соотношении 1 : 1 проводили на 80 белых мышах, экспериментально зараженных Trichinella spiralis. Мышам опытных групп вводили в желудок образцы различных смесей антигельминтика в дозе 2 мг/кг по действующему веществу (ДВ). В качестве базового препарата использовали субстанцию АБЗ в дозе 2 мг/кг по ДВ. Животные контрольной группы не получали препаратов. На четвертые сутки после введения опытных образцов животных убивали декапитацией. Активность препаратов учитывали по результатам гельминтологического вскрытия кишечника. Эффективность рассчитывали по типу «контрольный тест».

Результаты и обсуждение. Установлено повышение растворимости полученных аморфных смесей АБЗ с карбоновыми кислотами; наивысшие показатели отмечали у смесей АБЗ с лимонной и пара-толуолсульфоновой кислотами. ИК-анализ подтвердил образование солеобразных продуктов. При изучении антигельминтного действия установлено, что эффективность аморфных смесей АБЗ выше активности базового препарата (31,22%) при экспериментальном трихинеллезе. В частности, солевые формы АБЗ с п-толуолсульфоновой кислотой, полученные после совместного измельчения, показали 69,25%-ную эффективность; аморфные смеси с лимонной кислотой, полученные после кипячения в изопропаноле, проявили 68,24%-ную активность. Таким образом, при модификации АБЗ органическими кислотами происходит изменение его физико-химических свойств и биологической активности в сторону ее повышения.

1. Архипов И. А., Варламова А. И., Одоевская И. М. Методические рекомендации по испытанию и оценке эффективности препаратов при трихинеллезе и гименолепидозе на лабораторной модели // Российский паразитологический журнал. 2019. Т. 13, № 2. С. 58-63. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2019-13-2-58-63

2. Халиков С. С., Душкин А. В. О методах улучшения растворимости антигельминтных лекарственных веществ // Химико-фармацевтический журнал. 2020. Т. 54. № 5. С. 33-37. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2020-54-5-33-37

3. Abhilash K. R., Balasaradhi K., Ramesh Y. Formulation and evaluation of albendazole nanoparticle. Journal of Drug Delivery and T herapeutics. 2019; 9 (1-s): 16-22. https://doi.org/10.22270/jddt.v9i1-s.2239

4. Babu N. J., Nanga A. Solubility Advantage of Amorphous Drugs and Pharmaceutical Cocrystals. Crystal Growth & Design. 2011; 11 (7): 2662–2679. https://doi.org/10.1021/cg200492w

5. Bongioanni A., Araújo B. S., de Oliveira Y. S., Longhi M. R., Ayala A., Garnero C. Improving properties of albendazole desmotropes by supramolecular systems with maltodextrin and glutamic acid. AAPS PharmSciTech. 2018; 19: 1468–1476. https://doi.org/10.1208/s12249-018-0952-0

6. Bongioanni A., Bueno M. S., Abraham-Miranda J., Chattah A. K., Ayala A. P., Longhi M. R., Garnero C. Investigating a Soluble Pharmaceutical Salt: Albendazole Hydrochloride. Crystal Growth & Design. 2019; 19 (8): 4538-4545. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.9b00348

7. Bongioanni A., Sancho M. I., Bueno M. S., Longhi M. R., Chattah A. K. Binary systems of albendazole desmotropes with amino-acids: Experimental and theoretical studies. Journal of Molecular Liquids. 2021; 340: 117282. https://doi.org/10.1016/j.molliq.2021.117282

8. Castro L. S., Kviecinski M. R., Ourique F., Parisotto E. B., Grinevicius V. M., Correia J. F., Wilhelm Filho D., Pedrosa R. C. Albendazole as a promising molecule for tumor control. Redox Biology. 2016; 10: 90-99. https://doi.org/10.1016/j.redox.2016.09.013

9. Cerutti J. P., Quevedo M. A., Buhlman N., Longhi M. R., Zoppi A. Synthesis and characterization of supramolecular systems containing nifedipine, β-cyclodextrin and aspartic acid. Carbohydrate Polymers. 2019; 205: 480-487. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2018.10.038

10. Chattah A. K., Pfund L. Y., Zoppi A., Longhi M. R., Garnero C. Toward novel antiparasitic formulations: Complexes of Albendazole desmotropes and β-cyclodextrin. Carbohydrate Polymers. 2017; 164: 379-385. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2017.01.098

11. Chattah A. K., Zhang R., Mroue K. H., Pfund L. Y., Longhi M. R., Ramamoorthy A., Garnero C. Investigating albendazole desmotropes by solid-state NMR spectroscopy. Molecular Pharmaceutics. 2015; 12 (3): 731-741. https://doi.org/10.1021/mp500539g

12. Codina A. V., García A., Leonardi D., Vasconi M. D., Di Masso R. J., Lamas M. C., Hinrichsen L. I. Efficacy of albendazole: β-cyclodextrin citrate in the parenteral stage of Trichinella spiralis infection. International Journal of Biological Macromolecules. 2015; 77: 203-206. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2015.02.049

13. Cook G. C. Use of benzimidazole chemotherapy in human helminthiases: Indications and efficacy. Parasitology Today. 1990; 6 (4): 133–136. https://doi.org/10.1016/0169-4758(90)90232-s

14. Fabbri J., Pensel P. E., Albani C. M., Lopez L. M., Simonazzi A., Bermudez J. M., Palma S. D., Elissondo M. C. Albendazole solid dispersions against alveolar echinococcosis: a pharmacotechnical strategy to improve the efficacy of the drug. Parasitology. 2020; 147 (9): 1026-1031. https://doi.org/10.1017/S0031182020000670

15. Horton J. Echinococcosis and Albendazole: A Case for Suitable Treatment. The American Journal of Tropical Medicine Hygiene. 2018; 99 (4): 811-812. https://doi.org/10.4269/ajtmh.18-0609

16. Koradia D. K., Parikh H. R., Koradia H. Albendazole nanocrystals: Optimization, spectroscopic, thermal and anthelminitic studies. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2017; 43: 369-378. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2017.11.003

17. Lindenberg M., Kopp S., Dressman J. B. Classification of orally administered drugs on the World Health Organization Model list of Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification system. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2004; 58 (2): 265–278. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2004.03.001

18. Marriner S. Anthelmintic drugs. Veterinary Record. 1986; 118 (7): 181–184. https://doi.org/10.1136/vr.118.7.181

19. Movahedi F., Li L., Gu W., Xu Z. P. Nanoformulations of albendazole as effective anticancer and antiparasite agents. Nanomedicine. 2017; 12 (20): 2555-2574. https://doi.org/10.2217/nnm-2017-0102

20. Pensel P., Paredes A., Albani C. M., Allemandi D., Sanchez Bruni S., Palma S. D., Elissondo M. C. Albendazole nanocrystals in experimental alveolar echinococcosis: Enhanced chemoprophylactic and clinical efficacy in infected mice. Veterinary Parasitology. 2018; 251: 78-84. https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2017.12.022

21. Pourgholami M. H., Akhter J., Wang L., Lu Y., Morris D. L. Antitumor activity of albendazole against the human colorectal cancer cell line HT 29: in vitro and in a xenograft model of peritoneal carcinomatosis. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2005; 55 (5): 425–432. https://doi.org/10.1007/S00280-004-0927-6

22. Pranzo M. B., Cruickshank D., Coruzzi M., Caira M. R., Bettini R. Enantiotropically related albendazole polymorphs. Journal of Pharmaceutical Science. 2010; 99 (9): 3731-3742. https://doi.org/10.1002/jps.22072

23. Rosas M. D., Piqueras C. M., Piva G. K., Ramírez Rigo M. V., Morais Lião L., Bucalá V. Simultaneous formation of inclusion complex and microparticles containing Albendazole and β-Cyclodextrin by supercritical antisolvent co-precipitation. Journal of CO2 Utilization. 2021; 47: 101505. https://doi.org/10.1016/j.jcou.2021.101505

24. Shete A., Kumbhar B. K., Yadav A., Korpale S., Sakhare S. S., Rc Doijad R. C. Amorphous mixtures of Albendazole with carboxylic acids by cogrinding Technique: solid state characterizations and in vitro efficacy study. Journal of drug delivery. 2019; 9: 509-516. https://doi.org/10.25258/IJDDT.9.4.1

25. Siddiqua T., Habeeb A. Neurocysticercosis. Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation. 2020; 31 (1): 254-258. https://doi.org/10.4103/1319-2442.279948

26. Son D. S., Lee E. S., Adunyah S. E. The Antitumor Potentials of Benzimidazole Anthelmintics as Repurposing Drugs. Immune Network. 2020; 20 (4): e29. https://doi.org/10.4110/in.2020.20.e29