К вопросу о механизме резистентности паразитических нематод к антигельминтным препаратам (краткий обзор)

Цель исследований – анализ литературы, посвященной изучению одного из факторов развития резистентности паразитических нематод к антигельминтным препаратам, имеющего генетическую основу.

В статье анализируется роль генетических мутаций, выявленных в популяциях паразитических нематод позвоночных животных, не проявляющих чувствительности к бензимидазолам, макроциклическим лактонам и ацетилхолинергическим агонистам и антагонистам. В литературе показано, что резистентность к бензимидазолам у паразитических нематод, на примере нематоды Haemonchus contortus, связана с мутациями гена gru-1 изотипа 1, кодирующего белок β-тубулин, который является мишенью для бензимидазолов в организме нематод. В отношении резистентности нематод к макроциклическим лактонам, которые являются агонистами глутаматных рецепторов, на примере нематоды Caenorhabditis elegans, показано, что мутации трех генов glc-1, avr-14, avr-15, кодирующих субъединицы α-типа глутаматзависимых хлорных каналов рецепторов, приводят к развитию резистентности нематоды к ивермектину из группы макроциклических лактонов. Устойчивость паразитических нематод к холинергическим антигельмитикам (левамизол, пирантел, оксантел), на примере нематоды Ascaris suum, связана с мутациями генов, кодирующих субъединицы Asu-UNC-29 и Asu-UNC-38, которые формируют у нематоды никотиновые ацетилхолиновые рецепторы трех типов – N, L и B. Значимость наличия резистентности, как явления у растительных паразитических нематод к нематицидам, к настоящему времени окончательно не решена. Экология и биология фитонематод позволяют им переживать неблагоприятные условия существования. Работ, свидетельствующих о вероятности выявления резистентности у фитопаразитических нематод к химическим средствам защиты, немного. Исследования поиска генетических маркеров резистентности к различным нематицидам активно ведутся на модельной свободноживущей нематоде C. elegans, что позволит создавать новые нематицидные препараты, как для зоо, так и для фитонематод.

1. Калинникова Т. Б. Почвенная нематода Caenorhabditis elegans как модель для изучения паразитических нематод // Лабораторные животные для научных исследований. 2024. № 1. С. 1-7. https://doi.org/10.57034/2618723X-2024-01-07.

2. Калинникова Т. Б., Гайнутдинов М. Х., Шагидуллин Р. Р. Устойчивость к антигельминтным препаратам: проблема и пути ее решения // Ветеринарный врач. 2018. № 5. С. 36-41.

3. Панова О. А., Архипов И. А., Баранова М. В., Хрусталев А. В. Проблема антигельминтной резистентности в коневодстве // Российский паразитологический журнал. 2022. Т. 16, № 2. С. 230–242. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2022-16-2-230-242

4. Baiak B. H. B., Lehnen C. R., Rocha R. A. Anthelmintic resistance in cattle: a systematic review and meta-analysis. Livestock Science. 2018; 217: 127–135. https://doi.org/10.1016/j.livsci.2018.09.022

5. Beech R. N., Skuce P., Bartley D. J. et al. Anthelmintic resistance: markers for resistance, or susceptibility? Parasitology. 2011; 138 (2): 160–174. https://doi.org/10.1017/S0031182010001198

6. Berenbaum M. Committee on the future role of pesticides, National Academy of Sciences. The future role of pesticides in U. S. Agriculture. National Academy Press, Washington, D. C., 2000; 48.

7. Burns A. R., Luciani G. M., Musso G. Caenorhabditis elegans is a useful model for anthelmintic discovery. Nature Communications. 2020; 11 (1): 3779. https://doi.org/10.1038/s41467-020-17617-3

8. Chitwood D. J. Nematicides. In Encyclopedia of Agrochemicals; Plimmer J. R., Ed.; John Wiley & Sons: New York, NY, USA, 2003; 1104–1115. https://doi.org/10.1002/047126363X

9. Cully D. F., Vassilatis D. K., Liu K. K. et al. Cloning of an avermectin-sensitive glutamate-gatedchloride channel from Caenorhabditis elegans. Nature 1994; 371 (6499): 707-711. https://doi.org/10.57034/2618723X-2024-01-07

10. Dent J. A., McHardy M. Smith, Vassilatis D. K., Avery L. The genetics of ivermectin resistance in Caenorhabditis elegans. PNAS. 2000; 97 (6): 2674-2679. https://doi.org/10.1073/pnas.97.6.2674

11. Drudge J. H., Szanto J., Wyant Z. N., Elam G. W. Field studies on parasite control of sheep: comparison of thiabendazole, ruelene and phenothiazine. American Journal of Veterinary Research. 1964; 25: 1512–1518.

12. Fissiha W., Kinde M. Z. Anthelmintic resistance and its mechanism: A review Infection and Drug Resistance. 2021; 14: 5403-5410. https://doi.org/10.2147/IDR.S332378

13. Gilleard J. S., Beech R. N. Markers for anthelmintic resistance. Parasitology. 2007; (8): 1133–1147. https://doi.org/10.1017/S0031182007000066

14. Holden-Dye L. , Walker R. J. Anthelmintic drugs and nematicides: studies in Caenorhabditis elegans. WormBook. 2014; 1-29. https://doi.org/10.1895/wormbook.1.143.2

15. Kaminsky R. et al. A new class of anthelmintics effective against drug-resistant nematodes. Nature. 2008; 452 (7184): 176–180. https://doi.org/10.1038/nature06722

16. Kenealy J. S. Anthelmintic Resistance in Equine Parasites: Mechanisms and Treatment Approaches. University of Kentucky Uknowledge, 2019; 288.

17. Köhler P. The biochemical basis of anthelmintic action and resistance. International Journal for Parasitology. 2001; 31 (4): 336-345. https://doi.org/10.1016/s0020-7519(01)00131-x

18. Kwa M. S., Veenstra J. G., Roos M. H. Molecular characterization of beta-tubulin genes present in benzimidazole-resistant populations of Haemonchus contortus. Molecular and Biochemical Parasitology. 1993; 60 (1): 133-143. https://doi.org/10.1016/0166-6851(93)90036-w

19. Kwok T. C. et al. A small-molecule screen in C. elegans yields a new calcium channel antagonist. Nature. 2006; 441: 91–95.

20. La Grange R., Mandiriza G., van Zyl C. Nematodes, nematicides and resistance management. Compiled by IRAC South Africa, March 2021. https://irac-online.org/documents/nematicides-andresistance-management/?ext=pdf.

21. Lamassiaude N., Courtot E., Corset A. et al. Pharmacological characterization of novel heteromeric GluCl subtypes from Caenorhabditis elegans and parasitic nematodes. British Journal of Pharmacology. 2022; 179 (6): 1264–1279. https://doi.org/10.1111/bph.15703

22. Lin Y., Tsay T. Differences in induced nematicideresistance between free-living and plant-parasitic nematodes. Journal of Nematology. 2007; 39 (1): 85-85.

23. Lubega G. W., Prichard R. K. Specific interaction of benzimidazole anthelmintics with tubulin: highaffinity binding and benzimidazole resistance in Haemonchus contortus. Molecular and Biochemical Parasitology. 1990; 15. 38 (2): 221-232. https://doi.org/10.1016/0166-6851(90)90025-hJan

24. Martin R. J. Modes of action of anthhelmintic drugs. Veterinary Journal. 1997; 154 (1): 11-34. https://doi.org/10.1016/s1090-0233(05)80005-x

25. Martin R. J., Verma S., Levandoski M. et al. Drug resistance and neurotransmitter receptors of nematodes: recent studies on the mode of action of levamisole. Parasitology. 2005; S71–S84. https://doi.org/10.1017/S0031182005008668

26. Mickiewicz M., Czopowicz M., Moroz A. et al. Prevalence of anthelmintic resistance of gastrointestinal nematodes in Polish goat herds assessed by the larval development test. BMC Veterinary Research. 2021; 17 (19): 1–12. https://doi.org/10.1186/s12917-020-02721-9

27. Moens M., Hendrickx G. Effect of long term aldicarb applications on the development of field populations of some endoparasitic nematodes. Fundamental and Applied Nematology. 1998; 21: 199–204.

28. Molento M. B. Parasite control in the age of drug resistance and changing agricultural practices. Veterinary Parasitology. 2009; 163 (3): 229-234.

29. Peña-Espinoza M. Drug resistance in parasitic helminths of veterinary importance in Chile: status review and research needs. Austral Journal of Veterinary Sciences. 2018; 50: 65–76. https://doi.org/10.4067/S0719-81322018000200065

30. Potârniche A. V., Mickiewicz M., Olah D. et al. First report of anthelmintic resistance in gastrointestinal nematodes in goats in Romania. Animals. 2021; 11: 2761. https://doi.org/10.3390/ani1110276

31. Prichard R. K. Genetic variability following selection of Haemonchus сontortus with anthelmintics. Trends in parasitology. 2001; 17 (9): 445-453.

32. Prichard R. K., Lespine A. Genetics and mechanisms resistance in Nematodes. In M. B. Kennedy, W. Harnett. Parasitic nematodes: molecular biology, biochemistry and immunology. 2013; https://doi.org/10.1079/9781845937591.0156

33. Qian H., Martin R. J., Robertson A. P. Pharmacology of N-, L-, and B-subtypes of nematode nAChR resolved at the single-channel level in Ascaris suum. FASEB Journal. 2006; 20 (14): 2606-2608. https://doi.org/10.1096/fj.06-6264fje

34. Rozhkova E. K., Malyutina T. A., Shishov B. A. Pharmacologicalcharacteristicsofcholinoreception in somatic muscules of the nematode Ascaris suum. General Pharmacology. 1980; 11: 141-146.

35. Wolstenholme A. J. Ion channels and receptor as targets for the control of parasitic nematodes. International Journal for Parasitology – Drugs and Drug Resistance. 2011; 1 (1): 2–13. https://doi.org/10.1016/j.ijpddr.2011.09.003

36. Wolstenholme A. J., Rogers A. T. Glutamategated chloride channels and the mode of action of the avermectin/milbemycin anthelmintics. Parasitology. 2005; 131: S85–S95. https://doi.org/10.1017/S0031182005008218

37. Ymashlta T. T., Viglierchio D. R. In vitro testing for nonfumiganr nematicide resistance in Xiphinema index. Revue de Nématologie. 1987; 10: 75-79.