vniigisРоссийский паразитологический журналRussian Journal of Parasitology1998-84352541-7843ВНИИП – филиал ФГБНУ ФНЦ ВИЭВ РАН10.31016/1998-8435-2021-15-2-72-79vniigis-772Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ, ТОКСИКОЛОГИЯPHARMACOLOGY, TOXICOLOGYКумулятивные свойства и субхроническая токсичность супрамолекулярного комплекса фенбендазолаCumulative effect and subchronic toxicity of the supramolecular complex of fenbendazoleВарламоваА. И.VarlamovaA. I.

117218, Москва, ул. Б. Черемушкинская, 28

28 Bolshaya Cheremushkinskaya st., Moscow, 117218

arsphoeb@mail.ruВсероссийский научно-исследовательский институт фундаментальной и прикладной паразитологии животных и растений – филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный научный центр – Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной ветеринарии имени К. И. Скрябина и Я. Р. Коваленко Российской академии наук»РоссияAll-Russian Scientific Research Institute for Fundamental and Applied Parasitology of Animals and Plant – a branch of the Federal State Budget Scientific Institution "Federal Scientific Centre VIEV"Russian Federation2021270620211527279Copyright © Варламова А.И., 20212021Варламова А.И.Varlamova A.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vniigis.elpub.ru/jour/article/view/772

Цель исследований – изучить кумулятивные свойства и субхроническую токсичность супрамолекулярного комплекса фенбендазола (СМКФ).

Материалы и методы

Материалы и методы. Кумулятивные свойства СМКФ изучали на 20 беспородных белых крысах живой массой 180 г, которых разделили на опытную и контрольную группы по 10 животных в каждой. СМКФ вводили крысам опытной группы внутрижелудочно в течение 24 сут: в первый день в дозе 2000 мг/кг (1/10 от ранее установленной однократной ЛД50 (20000 мг/кг)), затем дозу увеличивали в 1,5 раза через каждые четыре дня. Основным критерием оценки результатов является гибель животных; также учитывали общее состояние и поведение крыс. Субхроническую токсичность изучали на 40 белых крысах-самцах массой тела 220–240 г. Животных разделили на 4 равные группы. Препарат вводили крысам 1, 2 и 3-й опытных групп в дозах соответственно 1/5 (4000 мг/кг), 1/10 (2000 мг/кг) и 1/20 (1000 мг/кг) от ЛД50 (20000 мг/кг) в течение 7 сут ежедневно внутрижелудочно с помощью зонда. Контрольная группа на протяжении всего опыта получала 1 %-ный крахмальный клейстер в соответствующих объемах. В течение опыта проводили наблюдение за общим состоянием и поведением животных, приемом корма и воды; учитывали прирост массы тела животных на 1, 3, 5 и 7-е сутки опыта. После окончания введения препаратов животных подвергали эвтаназии методом декапитации. Отбирали пробы крови для определения основных гематологических и биохимических показателей; после вскрытия отбирали образцы внутренних органов (печени, сердца, легких, почек, селезенки) для определения массовых коэффициентов и макроскопических исследований.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Установлено, что СМКФ не обладает кумулятивными свойствами. При пероральном введении СМКФ в дозах 1/5, 1/10 и 1/20 от ЛД50 крысам в течение 7 сут общее состояние и поведение животных было в пределах физиологической нормы; крысы активно принимали корм и воду, признаки интоксикации отсутствовали; введение препарата не оказывало существенного влияния на прирост массы тела животных. Гематологические и биохимические показатели крови не подвергались значительным изменениям и были сравнимы с показателями контрольной группы животных. Массовые коэффициенты внутренних органов достоверно не отличались у крыс опытных и контрольной группы. 

The purpose of the research is to study the cumulative effect and subchronic toxicity of supramolecular complex of fenbendazole (SMCF).

Materials and methods

Materials and methods. The cumulative effect of SMCF was studied on 20 outbred white rats weighing 180 g that were divided into experimental and control groups of 10 animals each. SMCF was administered intragastrically to rats of the experimental groups for 24 days at the dose of 2000 mg/kg (1/10 of the previously established single LD50 (20000 mg/kg)) on the first day, then the dose was increased by 1.5 times every four day. The main criterion for evaluation of the results was the death of animals; we also observed the overall condition and behavior of rats. Subchronic toxicity was studied on 40 male white rats weighing 220–240 g. The animals were divided into 4 equal groups. The drug was administered daily to rats of the 1st, 2nd and 3rd experimental groups intragastrically using the doses of 1/5 (4000 mg/kg), 1/10 (2000 mg/ kg) and 1/20 (1000 mg/kg) of LD50 (20000 mg/kg) respectively for 7 days. The control group received 1% starch paste in an appropriate volume throughout the experiment. During the experiment, we observed physical signs and behavior of animals, food and water consumption; weight gains of animals on the 1st, 3rd, 5th and 7th days of the experiment. After the drug administration, animals were sacrificed by cervical dislocation. The laboratory examinations for hematological parameters and biochemical parameters were performed after treatment. Samples of organs (liver, heart, lungs, kidneys, spleen) were taken during necropsy to calculate mass coefficients and to make macroscopic examinations.

Results and discussion

Results and discussion. We found that the SMCF did not have any cumulative properties. The overall condition and behavior of rats was within the physiological range; animals consumed food and water and showed no signs of intoxication after oral administration of SMCF at doses of 1/5, 1/10 and 1/20 of LD50 for 7 days. The drug did not have influence on weight gains of animals. Hematological and biochemical parameters did not undergo significant changes and were comparable with the parameters of the control group. The mass coefficients of the internal organs did not differ statistically in experimental and control groups of rats. 

супрамолекулярный комплексфенбендазолполивинилпирролидонкумуляциясубхроническая токсичностьбелые крысыsupramolecular complexfenbendazolepolyvinylpyrrolidonecumulationsubchronic toxicitywhite ratsReferencesАрхипов И. А. Антигельминтики: фармакология и применение. М., 2009. 406 с.Arkhipov I. A. Anthelmintics: pharmacology and application. Мoscow, 2009; 406. (In Russ.)Архипов И. А., Халиков С. С., Душкин А. В., Варламова А. И., Мусаев М. Б., Поляков Н. Э., Чистяченко Ю. С., Садов К. М., Халиков М. С. Супрамолекулярные комплексы антигельминтных бензимидазольных препаратов, получение и свойства. М.: Новые авторы, 2017. 90 с.Arkhipov I. A., Khalikov S. S., Dushkin A. V., Varlamova A. I., Musaev M. B., Polyakov N. E., Chistyachenko Yu. S., Sadov K. M., Khalikov M. S. Supramolecular complexes of benzimidazole-based anthelmintics, their preparation and properties. Мoscow, New authors, 2017; 90. (In Russ.)Варламова А. И., Архипов И. А. Сравнительная острая токсичность супрамолекулярных комплексов фенбендазола с использованием разных полимеров для адресной доставки // Российский паразитологический журнал. 2020. Т. 14. Вып. 2. С. 83-87.Varlamova A. I., Arkhipov I. A. Comparative acute toxicity of supramolecular complexes of fenbendazole using different polymers for targeted delivery. Rossiyskiy parazitologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Parasitology. 2020; 14 (2): 83-87. (In Russ.)Варламова А. И., Курочкина К. Г., Данилевская Н. В. Изучение иммунотропной активности супрамолекулярного комплекса фенбендазола // Российский паразитологический журнал. 2019. Т. 13. Вып. 2. С. 44-49.Varlamova A. I., Kurochkina K. G., Danilevskaya N. V. Study of immunotropic activity of the supramolecular complex of fenbendazole. Rossiyskiy parazitologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Parasitology. 2019; 13 (2): 44-49. (In Russ.)Каган Ю. С. Кумуляция. Критерии и методы её оценки. Прогнозирование хронических интоксикаций / В кн.: Принципы и методы установления предельно допустимых концентрации вредных веществ в воздухе и в производственных помещений. М.: Медицина, 1970. С. 49-65.Kagan Yu. S. Cumulation. Criteria and methods for its evaluation. Prediction of chronic intoxication / In the book: Principles and methods for establishing maximum concentration limits of harmful substances in the air and at workplace. Мoscow, Medicine, 1970; 49-65. (In Russ.)Лагерева Е. В., Абрамов В. Е., Мусаев М. Б., Халиков С. С. Эффективность супрамолекулярного комплекса на основе албендазола и триклабендазола при фасциолёзе и нематодозах пищеварительного тракта овец // Российский паразитологический журнал. 2019. Т. 13, Вып. 2. С. 82-88.Lagereva E. V., Abramov V. E., Musaev M. B., Khalikov S. S. Efficacy of the supramolecular complex based on albendazole and triclabendazole against fasciolosis and gastrointestinal nematodoses in sheep. Rossiyskiy parazitologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Parasitology. 2019; 13 (2): 82-88. (In Russ.)Медведь Л. И., Каган Ю. С., Спыну Е. И. Пестициды и проблемы здравоохранения // Вестник Всес. хим. о-ва им. Менделеева. 1968. Т. 13, Вып. 3. С. 263-271.Medved L. I., Kagan Yu. S., Spynu E. I. Pesticides and healthcare issues. Vestnik Vses. khim. o-va im. Mendeleyeva = Bulletin of the All-Union Chemical Society named after Mendeleev. 1968; 13 (3): 263-271. (In Russ.)Приказ МЗ СССР № 1045-73 от 6.04.73 г. «Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально биологических клиник (вивариев)».Order by the USSR Ministry of Healthcare No. 1045-73 dated 06/04/1973 Sanitary rules for design, equipment and maintenance of experimental biological clinics (vivariums).Приказ МЗ РФ №708н от 23 августа 2010 г. «Правила лабораторной практики в Российской Федерации».Order by the Ministry of Healthcare of the Russian Federation No. 708n dated August 23, 2010 Rules of good laboratory practice in the Russian Federation.Приказ МЗ СССР № 755 от 12.08.77 г. «Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных».Order by the USSR Ministry of Healthcare No. 755 dated 12/08/1977 Regulations of work with the use of experimental animals.Хабриев Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2005. С. 501-514.Khabriyev R. U. Guidelines for experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Мoscow, 2005; 501-514. (In Russ.)Arkhipov I.A., Khalikov S.S., Sadov K.M., Dushkin A.V., Meteleva E.S., Varlamova A.I., Odoevskaya I.M., Danilevskaya N.V. Influence of mechanochemical technology on anthelmintic efficacy of the supramolecular complex of fenbendazole with polyvinylpyrrolidone. Journal of Advanced Veterinary and Animal Research., 2019; 6(1): 133-141.Arkhipov I.A., Khalikov S.S., Sadov K.M., Dushkin A.V., Meteleva E.S., Varlamova A.I., Odoevskaya I.M., Danilevskaya N.V. Influence of mechanochemical technology on anthelmintic efficacy of the supramolecular complex of fenbendazole with polyvinylpyrrolidone. Journal of Advanced Veterinary and Animal Research. 2019; 6 (1): 133-141.Arkhipov I.A., Sadov K.M., Limova Y.V., Sadova A.K., Varlamova A.I., Khalikov S.S., Dushkin A.V., Chistyachenko Y.S. The efficacy of the supramolecular complexes of niclosamide obtained by mechanochemical technology and targeted delivery against cestode infection of animals. Veterinary Parasitology, 2017; 246: 25-29.Arkhipov I.A., Sadov K.M., Limova Y.V., Sadova A.K., Varlamova A.I., Khalikov S.S., Dushkin A.V., Chistyachenko Y.S. The efficacy of the supramolecular complexes of niclosamide obtained by mechanochemical technology and targeted delivery against cestode infection of animals. Veterinary Parasitology. 2017; 246: 25-29.Chistyachenko Y.S., Meteleva E.S., Pakharukova M.Y., Katokhin A.V., Khvostov M.V., Varlamova A.I., Glamazdin I.I., Khalikov S.S., Polyakov N.E., Arkhipov I.A., Tolstikova T.G. Mordvinov V.A., Dushkin A.V., Lyakhov N.Z. A physicochemical and pharmacological study of the newly synthesized complex of albendazole and the polysaccharide arabinogalactan from larch wood. Current Drug Delivery, 2015; 12 (5): 477-490.Chistyachenko Y.S., Meteleva E.S., Pakharukova M.Y., Katokhin A.V., Khvostov M.V., Varlamova A.I., Glamazdin I.I., Khalikov S.S., Polyakov N.E., Arkhipov I.A., Tolstikova T.G. Mordvinov V.A., Dushkin A.V., Lyakhov N.Z. A physicochemical and pharmacological study of the newly synthesized complex of albendazole and the polysaccharide arabinogalactan from larch wood. Current Drug Delivery. 2015; 12 (5): 477-490.Lacey E. The role of the cytoskeletal protein tubulin in the mode of action and mechanism of drug resistance to benzomidazoles. Int. J. Parasitol., 1988; 18: 885-936.Lacey E. The role of the cytoskeletal protein tubulin in the mode of action and mechanism of drug resistance to benzomidazoles. Int. J. Parasitol., 1988; 18: 885–936.Lanusse C., Prichard R. Clinical pharmacokinetics and metabolisms of benzimidazole anthelmintics in ruminants. Drug Metab. Rev., 1993; 25: 235.Lanusse C., Prichard R. Clinical pharmacokinetics and metabolisms of benzimidazole anthelmintics in ruminants. Drug Metab. Rev. 1993; 25: 235.Lim R. K., Rink K. G., Glass H. G., Soaje-Echague E. A method for the evaluation of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronic median effective doses. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1961; 130(1): 336-353.Lim R. K., Rink K. G., Glass H. G., Soaje-Echague E. A method for the evaluation of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronic median effective doses. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1961; 130(1): 336-353.Mckellar Q.A., Scott E.W. The benzimidazole anthelmintic agents – a review. J. Vet. Pharmacol. Ther., 1990; 13(223): 66-77.Mckellar Q.A., Scott E.W. The benzimidazole anthelmintic agents – a review. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1990; 13(223): 66-77Meteleva E. S., Chistyachenko Y. S., Suntsova L. P., Khvostov, M. V., Polyakov N. E., Selyutina, O. Y., Tolstikova T. G., Frolova T. S., Mordvinov V. A., Dushkin A. V., Lyakhov N. Z. Disodium salt of glycyrrhizic acid – A novel supramolecular delivery system for anthelmintic drug praziquantel. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2019; 50: 66–77.Meteleva E. S., Chistyachenko Y. S., Suntsova L. P., Khvostov, M. V., Polyakov N. E., Selyutina, O. Y., Tolstikova T. G., Frolova T. S., Mordvinov V. A., Dushkin A. V., Lyakhov N. Z. Disodium salt of glycyrrhizic acid – A novel supramolecular delivery system for anthelmintic drug praziquantel. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2019; 50: 66-77.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.