vniigisРоссийский паразитологический журналRussian Journal of Parasitology1998-84352541-7843ВНИИП – филиал ФГБНУ ФНЦ ВИЭВ РАН10.31016/1998-8435-2021-15-2-64-71vniigis-765Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ, ТОКСИКОЛОГИЯPHARMACOLOGY, TOXICOLOGYФармакологическая активность и адресная доставка супрамолекулярного фенбендазола, полученного по механохимической технологии с различными компонентамиPharmacological activity and targeted delivery of supramolecular fenbendazole obtained by mechanochemical technology with various componentsВарламоваА. И.VarlamovaA. I.

117218, Москва, ул. Б. Черемушкинская, 28

28 Bolshaya Cheremushkinskaya st., Moscow, 117218

arsphoeb@mail.ruАрхиповИ. А.ArkhipovI. A.

117218, Москва, ул. Б. Черемушкинская, 28

28 Bolshaya Cheremushkinskaya st., Moscow, 117218

АбрамовВ. Е.AbramovV. E.

117218, Москва, ул. Б. Черемушкинская, 28

28 Bolshaya Cheremushkinskaya st., Moscow, 117218

АрисовМ. В.ArisovM. V.

117218, Москва, ул. Б. Черемушкинская, 28

28 Bolshaya Cheremushkinskaya st., Moscow, 117218

ХаликовС. С.KhalikovS. S.

119991, Москва, ул. Вавилова, 28

28 Vavilova st., Moscow, 119991

salavatkhalikov@mail.ruДушкинА. В.DushkinA. V.

630128, г. Новосибирск, ул. Кутателадзе

17 Kutateladze st., Novosibirsk, 630128

Всероссийский научно-исследовательский институт фундаментальной и прикладной паразитологии животных и растений – филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный научный центр – Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной ветеринарии имени К. И. Скрябина и Я. Р. Коваленко Российской академии наук»РоссияAll-Russian Scientific Research Institute for Fundamental and Applied Parasitology of Animals and Plant – a branch of the Federal State Budget Scientific Institution "Federal Scientific Centre VIEV"Russian FederationИнститут элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАНРоссияA. N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds RASRussian FederationИнститут химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения РАНРоссияInstitute of Solid-State Chemistry and Mechanochemistry, Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesRussian Federation2021270620211526471Copyright © Варламова А.И., Архипов И.А., Абрамов В.Е., Арисов М.В., Халиков С.С., Душкин А.В., 20212021Варламова А.И., Архипов И.А., Абрамов В.Е., Арисов М.В., Халиков С.С., Душкин А.В.Varlamova A.I., Arkhipov I.A., Abramov V.E., Arisov M.V., Khalikov S.S., Dushkin A.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vniigis.elpub.ru/jour/article/view/765

Цель исследований – изучение влияния различных компонентов на адресную доставку фенбендазола и оценка их эффективности на мышах, экспериментально зараженных Trichinella spiralis.

Материалы и методы

Материалы и методы. В опыте использовали 80 белых мышей, экспериментально инвазированных T. spiralis, в дозе по 200 личинок на голову. Каждой группе животных по 10 гол. вводили внутрижелудочно однократно твердую дисперсию фенбендазола (ТДФ) с поливинилпирролидоном (ПВП), арабиногалактаном (АГ), натриевой солью глицирризиновой кислоты (Na2 ГК), диоктилсульфосукцинатом натрия (ДССН), экстрактом солодки (ЭС) и гидроксиэтилкрахмалом (ГЭК) в дозе по 2,0 мг/кг по ДВ в сравнении с субстанцией фенбендазола в этой же дозе. Контрольная группа животных препарат не получала. На основании результатов вскрытий тонкого кишечника мышей на вторые сутки после применения препаратов оценивали антигельминтную эффективность. Концентрацию фенбендазола и его метаболитов в тонком кишечнике определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. ТДФ с ПВП, АГ, Na2 ГК, ДССН, ЭС и ГЭК в дозе по 2,0 мг/кг по ДВ (фенбендазолу) показала на мышах 98,0; 94,9; 96,6; 100; 86,0 и 81,0%-ную активность против кишечных T. spiralis. Максимальная концентрация фенбендазола и его метаболитов сульфона и сульфоксида обнаружена в стенке тонкого кишечника животных на вторые сутки после введения ТДФ с ДССН и составила соответственно 3117,8; 614,6 и 2998,6 нг/г. После введения субстанции фенбендазола препарат и его метаболиты обнаружены в следовых количествах. 

The purpose of the research is studying the influence of various components on the targeted delivery of fenbendazole and evaluation of their efficacy in mice experimentally infected with Trichinella spiralis.

Materials and methods

Materials and methods. The experiment used 80 white mice experimentally infected with T. spiralis, at a dose of 200 larvae per animal. Each group of 10 animals was administered intragastrically solid dispersion of fenbendazole (SDF) with polyvinyl pyrrolidone (PVP), arabinogalactan (AG), disodium salt of glycyrrhizinic acid (Na2 GA), sodium dioctyl sulfosuccinate (SDS), licorice extract (LE) and hydroxyethyl starch (HES) at a single dose of 2.0 mg/kg of active substance as compared with the fenbendazole substance at the same dose. The control group did not receive the drug. The anthelmintic efficacy was studied by the results of necropsy of the small intestine of mice on the second day after drugs administration. The concentration of fenbendazole and its metabolites in the small intestine was determined by high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry detection.

Results and discussion

Results and discussion. SDF with PVP, AG, Na2 GA, SDS, LE and HES showed 98.0, 94.9, 96.6, 100, 86.0 and 81.0% efficacy against intestinal nematode T. spiralis at a dose of 2.0 mg/kg of AS (fenbendazole). The maximum concentration of fenbendazole and its metabolites – sulfone and sulfoxide - was determined in the small intestine wall of animals on the second day after SDF with SDS administration and amounted to 3117.8, 614.6 and 2998.6 ng/g respectively. After fenbendazole substance administration, the drug and its metabolites were found in trace quantity. 

фенбендазолтвердая дисперсиямышиTrichinella spiralisконцентрацияметаболитыкишечникfenbendazolesolid dispersionmiceTrichinella spiralisconcentrationmetabolitesintestineРабота выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ.ReferencesАрхипов И. А. Антигельминтики: фармакология и применение. М., 2009. 409 c.Arkhipov I. A. Anthelmintics: pharmacology and application. М., 2009; 409. (In Russ.)Архипов И. А., Халиков С. С., Душкин А. В., Варламова А. И., Мусаев М. Б., Поляков Н. Э., Чистяченко Ю. С., Садов К. М., Халиков М. С. Супрамолекулярные комплексы антигельминтных бензимидазольных препаратов. Получение и свойства. М.: Новые авторы, 2017. 91 с.Arkhipov I. A., Khalikov S. S., Dushkin A. V., Varlamova A. I., Musaev M. B., Polyakov N. E., Chistyachenko Yu. S., Sadov K. M., Khalikov M. S. Supramolecular complexes of anthelmintic benzimidazole-based drugs. Obtaining and properties. M.: New authors, 2017; 91. (In Russ.)Астафьев Б. А., Яроцкий Л. С., Лебедева М. Н. Экспериментальные модели паразитозов в биологии и медицине. М., 1989. 279 с.Astafiev B. A., Yarotsky L. S., Lebedeva M. N. Experimental models of parasitoses in biology and medicine. М., 1989; 279. (In Russ.)Варламова А. И., Лимова Ю. В., Садов К. М., Садова А. К., Белова Е. Е., Радионов А. В., Халиков С. С., Чистяченко Ю. С., Душкин А. В., Скира В. Н., Архипов И. А. Эффективность супрамолекулярного комплекса фенбендазола при нематодозах овец // Российский паразитологический журнал. М., 2016. Т. 35, Вып. 1. С. 76-81.Varlamova A. I., Limova Yu. V., Sadov K. M., Sadova A. K., Belova E. E., Radionov A. V., Khalikov S. S., Chistyachenko Yu. S., Dushkin A. V., Skira V. N., Arkhipov I. A. Efficacy of the supramolecular complex of fenbendazole against nematodiases of sheep. Rossiyskiy parazitologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Parasitology. 2016; 35 (1): 76-81. (In Russ.)Варламова А. И. Антигельминтная эффективность супрамолекулярного комплекса фенбендазола при нематодозах молодняка крупного рогатого скота // Ветеринария. 2017. № 1. С. 32- 35.Varlamova A. I. Anthelmintic efficacy of the supramolecular complex of fenbendazole against nematodoses of young cattle. Veterinariya = Journal of Veterinary Medicine. 2017; 1: 32-35. (In Russ.)Варламова А. И., Архипов И. А., Халиков С. С., Душкин А. В., Чистяченко Ю. С., Халиков М. С., Данилевская Н. В. Антигельминтное средство и способ его получения. Патент на изобретение № 2558922 // Бюл. ФИПС. № 22 от 10.08.2015.Varlamova A. I., Arkhipov I. A., Khalikov S. S., Dushkin A. V., Chistyachenko Yu. S., Khalikov M. S., Danilevskaya N. V. Anthelmintic agent and production method. Patent for invention No. 2558922. Bulletin of the Federal Institute of Industrial Property. No. 22 dated 10/08/2015.Варламова А. И. Биологическая активность твердой дисперсии фенбендазола, полученной по механохимической технологии с различными компонентами для адресной доставки // Российский паразитологический журнал. 2020. Т. 14. Вып. 1. С. 75-80.Varlamova A. I. Biological activity of a solid dispersion of fenbendazole obtained by mechanochemical technology with various components for targeted delivery. Rossiyskiy parazitologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Parasitology. 2020; 14 (1): 75-80. (In Russ.)ГОСТ 32834-2014. Продукты пищевые, продовольственное сырье. Метод определения остаточного содержания антигельминтиков с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектором. Дата введения 01.01.2016. М.: Стандартинформ, 2015. 20 с.GOST 32834-2014. Food products, raw food. Method for determining the residual content of anthelmintics using high-performance liquid chromatography-mass spectrometry detector. Effective date 01/01/2016. M.: Standartinform, 2015; 20. (In Russ.)Душкин А. В., Сунцов Л. П., Халиков С. С. Механохимическая технология для повышения растворимости лекарственных веществ // Фундаментальные исследования. 2013. № 1 (Ч. 2). С. 448-457.Dushkin A. V., Suntsov L. P., Khalikov S. S. Mechanochemical technology for increasing the solubility of medications. Fundamental'nyye issledovaniya = Fundamental Research. 2013; 1 (2): 448-457. (In Russ.)Кочетков П. П., Варламова А. И., Абрамов В. Е., Мисюра И. А., Абрамова Е. В., Абрамов С. В., Кошеваров Н. И., Архипов И. А. Определение фенбендазола и его метаболитов в молоке коров методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием // Российский паразитологический журнал. 2016. № 4. С. 554-562.Kochetkov P. P., Varlamova A. I., Abramov V. E., Misyura I. A., Abramova E. V., Abramov S. V., Koshevarov N. I., Arkhipov I. A. Detection of fenbendazole and its metabolites in cow's milk by liquid chromatography-mass spectrometry detection. Rossiyskiy parazitologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Parasitology. 2016; 4: 554- 562. (In Russ.)Лагерева Е. В., Абрамов В. Е., Мусаев М. Б., Халиков С. С. Эффективность супрамолекулярного комплекса на основе албендазола и триклабендазола при фасциолёзе и нематодозах пищеварительного тракта овец // Российский паразитологический журнал. 2019. Т. 13, № 2. С. 82-88.Lagereva E. V., Abramov V. E., Musaev M. B., Khalikov S. S. Efficacy of the supramolecular complex based on albendazole and triclabendazole against fasciolosis and nematodoses of the digestive tract of sheep. Rossiyskiy parazitologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Parasitology. 2019; 13 (2): 82-88. (In Russ.)Сафиуллин Р. Т. Распространение и экономический ущерб от основных гельминтозов жвачных // Ветеринария. 1997. № 6. С. 28-32.Safiullin R. T. Spread of and economic damage from main helminthoses of ruminants. Veterinariya = Journal of Veterinary Medicine. 1997; 6: 28-32. (In Russ.)Arkhipov I. A., Sadov K. M., Limova Y. V., Sadova A. K., Varlamova A. I., Khalikov S. S., Dushkin A. V., Chistyachenko Y. S. The efficacy of the supramolecular complexes of niclosamide obtained by mechanochemical technology and targeted delivery against cestode infection of animals. Veterinary Parasitology. 2017; 246: 25- 29.Arkhipov I. A., Sadov K. M., Limova Y. V., Sadova A. K., Varlamova A. I., Khalikov S. S., Dushkin A. V., Chistyachenko Y. S. The efficacy of the supramolecular complexes of niclosamide obtained by mechanochemical technology and targeted delivery against cestode infection of animals. Veterinary Parasitology. 2017; 246: 25- 29.Arkhipov I. A., Khalikov S. S., Sadov K. M., Dushkin A. V., Meteleva E. S., Varlamova A. I., Odoevskaya I. M., Danilevskaya N. V. Influence of mechanochemical technology on anthelmintic efficacy of the supramolecular complex of fenbendazole with polyvinylpyrrolidone. Journal of Advanced Veterinary and Animal Research. 2019; 6 (1): 133-141.Arkhipov I. A., Khalikov S. S., Sadov K. M., Dushkin A. V., Meteleva E. S., Varlamova A. I., Odoevskaya I. M., Danilevskaya N. V. Influence of mechanochemical technology on anthelmintic efficacy of the supramolecular complex of fenbendazole with polyvinylpyrrolidone. Journal of Advanced Veterinary and Animal Research. 2019; 6 (1): 133-141.Bossche Н., Rochette F., Horig С. Anthelmintic efficacy of fenbendazole. Vet. Rec., 1982; 78 (3): 876–877.Bossche Н., Rochette F., Horig С. Anthelmintic efficacy of fenbendazole. Vet. Rec. 1982; 78 (3): 876–877.Chistyachenko Y. S., Meteleva E. S., Pakharukova M. Y., Katokhin A. V., Khvostov M. V., Varlamova A. I., Glamazdin I. I., Khalikov S. S., Polyakov N. E., Arkhipov I. A., Tolstikova T. G. Mordvinov V. A., Dushkin A. V., Lyakhov N. Z. A physicochemical and pharmacological study of the newly synthesized complex of albendazole and the polysaccharide arabinogalactan from larch wood Current Drug Delivery. 2015; 12 (5): 477-490.Chistyachenko Y. S., Meteleva E. S., Pakharukova M. Y., Katokhin A. V., Khvostov M. V., Varlamova A. I., Glamazdin I. I., Khalikov S. S., Polyakov N. E., Arkhipov I. A., Tolstikova T. G. Mordvinov V. A., Dushkin A. V., Lyakhov N. Z. A physicochemical and pharmacological study of the newly synthesized complex of albendazole and the polysaccharide arabinogalactan from larch wood Current Drug Delivery. 2015; 12 (5): 477-490.Claerebout E., Wilde N., Mael E. V., Casaert S., Velde F. V., Roeber F., Veloz P. V., Levecke B., Geldhof P. Anthelmintic resistance and common worm control practices in sheep farms in Flanders, Belgium. Veterinary Parasitology: Regional Studies and Reports. 2020; 20. 100393.Claerebout E., Wilde N., Mael E. V., Casaert S., Velde F. V., Roeber F., Veloz P. V., Levecke B., Geldhof P. Anthelmintic resistance and common worm control practices in sheep farms in Flanders, Belgium. Veterinary Parasitology: Regional Studies and Reports. 2020; 20. 100393.Duwel D., Strassor H. Effectiveness von fenbendazole bei parasitische Krankheiten. Dtschr. Tiearztl. Wsch., 1978; 85 (2): 239-241.Duwel D., Strassor H. Effectiveness von fenbendazole bei parasitische Krankheiten. Dtschr. Tiearztl. Wsch., 1978; 85 (2): 239-241.Fenbendazole (WHO Food Additives Series 29) First Draft Prepared by Dr. William C. Keller, Food and Drug Administration, Rockville, Maryland USA 1.Fenbendazole (WHO Food Additives Series 29) First Draft Prepared by Dr. William C. Keller, Food and Drug Administration, Rockville, Maryland USA 1.Khalikov S. S., Lokshin B. V., Ilyin M. M., Varlamova A. I., Musaev M. B., Arkhipov I. A. Methods for obtaining solid dispersions of drugs and their properties. Russ. Chem. Bull. 2019; 68. 1924-1932.Khalikov S. S., Lokshin B. V., Ilyin M. M., Varlamova A. I., Musaev M. B., Arkhipov I. A. Methods for obtaining solid dispersions of drugs and their properties. Russ. Chem. Bull. 2019; 68. 1924-1932.Meteleva E. S., Chistyachenko Y. S., Suntsova L. P., Khvostov, M. V., Polyakov N. E., Selyutina O. Y., Lyakhov N. Z. Disodium salt of glycyrrhizic acid – A novel supramolecular delivery system for anthelmintic drug praziquantel. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2019; 50. 66- 77.Meteleva E. S., Chistyachenko Y. S., Suntsova L. P., Khvostov, M. V., Polyakov N. E., Selyutina, O. Y., Lyakhov, N. Z. Disodium salt of glycyrrhizic acid – A novel supramolecular delivery system for anthelmintic drug praziquantel. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2019; 50. 66-77.Riviere J. E., Papich M. G. Veterinary Pharmacology and Therapeutics. WileyBlackwell., 2009.Riviere J. E., Papich M. G. Veterinary Pharmacology and Therapeutics. WileyBlackwell., 2009.Zhang Y., Huo M., Zhou J., Xie S. PK Solver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comp. Meth. Programs Biomed. 2010; 99 (3): 306-314.Zhang Y., Huo M., Zhou J., Xie S. PK Solver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comp. Meth. Programs Biomed. 2010; 99 (3): 306-314.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.