vniigisРоссийский паразитологический журналRussian Journal of Parasitology1998-84352541-7843ВНИИП – филиал ФГБНУ ФНЦ ВИЭВ РАН10.31016/1998-8435-2023-17-3-386-399vniigis-1075Research ArticleФАРМАКОЛОГИЯ, ТОКСИКОЛОГИЯPHARMACOLOGY, TOXICOLOGYБиотрансформация фенбендазола в организме овец после введения твердой дисперсии фенбендазола, полученной по механохимической технологии с арабиногалактаномBiotransformation of fenbendazole in sheep after administration of fenbendazole solid dispersion prepared by mechanochemical technique with arabinogalactanehttps://orcid.org/0000-0001-5165-0706АрхиповИ. А.ArkhipovI. A.

Архипов Иван Алексеевич, доктор ветеринарных наук, профессор 

117218, Москва, ул. Б. Черемушкинская, 28

Arkhipov Ivan A., Doctor of Veterinary Sciences, Professor

28, Bolshaya Cheremushkinskaya st., Moscow, 117218

arkhipovhelm@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2103-8468АрисовМ. В.ArisovM. V.

Арисов Михаил Владимирович, доктор ветеринарных наук, профессор РАН 

117218, Москва, ул. Б. Черемушкинская, 28

Arisov Michail V., Doctor of Veterinary Sciences, RAS Professor 

28, Bolshaya Cheremushkinskaya st., Moscow, 117218

director@vniigis.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4736-5934ХаликовС. С.KhalikovS. S.

Халиков Салават Самадович, доктор технических наук 

119991, Москва, ул. Вавилова, 28

Khalikov Salavat S., Doctor of Engineering Sciences 

28, Vavilova st., Moscow, 119991

salavatkhalikov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6688-5540КочетковП. П.KochetkovP. P.

Кочетков Павел Павлович 

117218, Москва, ул. Б. Черемушкинская, 28

Kochetkov Pavel P. 

28, Bolshaya Cheremushkinskaya st., Moscow, 117218

pkochetkov@gmail.comВсероссийский научно-исследовательский институт фундаментальной и прикладной паразитологии животных и растений – филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный научный центр – Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной ветеринарии имени К. И. Скрябина и Я. Р. Коваленко Российской академии наук» (ВНИИП – филиал ФГБНУ ФНЦ ВИЭВ РАН)РоссияAll-Russian Scientific Research Institute for Fundamental and Applied Parasitology of Animals and Plant – a branch of the Federal State Budget Scientific Institution “Federal Scientific Centre VIEV” (VNIIP – FSC VIEV)Russian FederationИнститут элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАНРоссияA. N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of the RASRussian Federation202317102023173386399Copyright © Архипов И.А., Арисов М.В., Халиков С.С., Кочетков П.П., 20232023Архипов И.А., Арисов М.В., Халиков С.С., Кочетков П.П.Arkhipov I.A., Arisov M.V., Khalikov S.S., Kochetkov P.P.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vniigis.elpub.ru/jour/article/view/1075

Цель исследований – изучение биотрансформации фенбендазола в организме овец после введения твердой дисперсии фенбендазола (ТДФ), полученной по механохимической технологии с арабиногалактаном. Материалы и методы. ТДФ в дозе 2,0 мг/кг по ДВ назначали овцам перорально. Пробы сыворотки крови животных исследовали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС) с целью определения концентрации фенбендазола (ФБЗ) и его метаболитов сульфоксида и сульфона через 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 33, 48 и 72 ч после введения ТДФ и исходного ФБЗ (субстанции). Содержание остаточных количеств ФБЗ и его метаболитов в органах и тканях овец определяли через 1, 3, 6, 11 и 21 сут после введения препаратов. Описана пробоподготовка и валидация метода. Результаты и обсуждение. Получена значительная разница в метаболизме, фармакокинетике и сроках выведения ФБЗ и его метаболитов после введения овцам базового препарата (субстанции ФБЗ) и ТДФ в равной дозе по 2,0 мг/ кг по ДВ. ФБЗ и его метаболиты начали обнаруживать в сыворотке крови через 2 ч после введения ТДФ и через 4 ч после применения базового ФБЗ. Фармакокинетические параметры ФБЗ и его метаболитов характеризуют большую концентрацию препарата в крови и более продолжительное время его удержания в кровотоке после введения ТДФ по сравнению с показателями базового препарата. Максимальную концентрацию ФБЗ и его метаболитов обнаруживали в органах и тканях овец, получивших ТДФ на третьи сутки в количестве в печени ФБЗ 4862,3±296,2; сульфоксида 18243,5±486,1 и сульфона 2482,3±132,4 нг/г, а после введения базового ФБЗ на шестые сутки – в десятки раз меньшей концентрации. ФБЗ и его метаболиты не обнаруживали органах и тканях овец на 16-е сутки после применения базового ФБЗ и на 21-е сутки после введения ТДФ.

The purpose of the research is to study the biotransformation of fenbendazole in the body of sheep after administration of fenbendazole solid dispersion (FSD) prepared by mechanochemical technique with arabinogalactan. Materials and methods. The FSD at a dose of 2.0 mg/kg for the active substance was administered orally to sheep. Animal blood serum samples were studied by high performance liquid chromatography / tandem mass spectrometry (HPLC-TMS) to determine the concentration of fenbendazole (FBZ) and its sulfoxide and sulfone metabolites at 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 33, 48 and 72 hours after administered FSD and initial FBZ (substance). FBZ and its metabolite residual quantity in the organs and tissues of the sheep was determined at 1, 3, 6, 11, and 21 days after the drug administration. The prepared sample and validated method were described. Results and discussion. A significant difference was found in the metabolism, pharmacokinetics, and timing of the FBZ and its metabolite elimination after the base drug (FBZ substance) and FSD were administered to sheep in an equal dose of 2.0 mg/kg for the active substance. FBZ and its metabolites began to be detected in blood serum 2 hours after the FSD and 4 hours after the base FBZ. Pharmacokinetic parameters of FBZ and its metabolites characterize a higher drug concentration in the blood and a longer retention time in the circulation after the FSD as compared with the base drug parameters. The FBZ and its metabolite maximum concentration was found in the organs and tissues of the sheep that received the FSD on day 3 in the liver amount of 4862.3±296.2 ng/g of FBZ; 18243.5±486.1 ng/g of sulfoxide; and 2482.3±132.4 ng/g of sulfone; and tens of times lower concentration after the base FBZ on day 6. FBZ and its metabolites were not detected in the organs and tissues of the sheep on day 16 after the base FBZ, and on day 21 after the FSD.

фенбендазолтвердая дисперсиясульфоксидсульфонфармакокинетикасроки выведенияжидкостная хроматографиямасс-спектрометрияовцыfenbendazolesolid dispersionsulfoxidesulfonepharmacokineticselimination timeliquid chromatographymass spectrometrysheepРабота выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки РФ.The study was supported financially by the Ministry of Education and Science of the Russian Federation.ReferencesАрхипов И. А. Антигельминтики: фармакология и применения. М., 2009. 415 с.Arkhipov I. A. Anthelmintics: pharmacology and application. Moscow, 2009; 415. (In Russ.)Варламова А. И., Данилевская Н. В., Архипов И. А., Халиков С. С., Чистяченко Ю. С., Душкин А. В. Эффективность комплекса фенбендазола, полученного путем механохимическои технологии и адресной доставки // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. 2015. № 7. С. 13-16.Varlamova A. I., Danilevskaya N. V., Arkhipov I. A., Khalikov S. S., Chistyachenko Yu. S., Dushkin A. V. The efficacy of the fenbendazole complex prepared by mechanochemical technology and targeted delivery. Veterinariya, zootekhniya i biotekhnologiya = Veterinary Medicine, zootechnics and biotechnology. 2015; 7: 13-16. (In Russ.)Варламова А. И., Архипов И. А., Садов К. М., Халиков С. С. Эффективность супрамолекулярного комплекса фенбендазола против нематод при комиссионном и производственном испытании // Российский паразитологический журнал. 2020. Вып. 14, № 2. С. 93-97. DOI: 10.31016/1998-8435-2020-14-2-93-97Varlamova A. I., Arkhipov I. A., Sadov K. M., Khalikov S. S. Efficacy of the Supramolecular Complex of Fenbendazole Against Nematodes in a Commission and Production Test. Rossiyskiy parazitologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Parasitology. 2020; 14 (2): 93–97. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2020-14-2-93-97Душкин А. В., Сунцов Л. Р., Халиков С. С. Механохимическая технология для повышения растворимости препаратов // Фундаментальные исследования. 2013. Т. 1, № 2. С. 448-457Dushkin A. V., Suntsov L. R., Khalikov S. S. Mechanochemical technique to increase the preparation solubility. Fundamental'nyye issledovaniya = Fundamental Research. 2013; 1 (2): 448-457. (In Russ.)Кондрахин И. П. Методы ветеринарной клинической лабораторной диагностики. М.: КолосС, 2004. 520 с.Kondrakhin I. P. Methods of veterinary clinical laboratory diagnostics. Moscow: KolosS, 2004; 520. (In Russ.)Кочетков П. П., Варламова А. И., Абрамов В. Е., Мисюра Н. С., Абрамова Е. В., Абрамов С. В., Кошеваров Н. И., Архипов И. А. Определение фенбендазола и его метаболитов в крови коров методом жидкостной хроматографии с массспектрометрическим детектированием // Российский паразитологический журнал. 2016. Т. 38, № 4. С 554-562.Kochetkov P. P., Varlamova A. I., Abramov V. E., Misura N. S., Abramova E. V., Abramov S. B., Koshevarov N. I., Arkhipov I. A. Determination of fenbendazole and its metabolites in milk by the method of liquid chromatography coupled with tandem massspectrometry. Rossiyskiy parazitologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Parasitology. 2016; 38 (4): 554-562. (In Russ.)Приказ М3 РФ 199н от 01.04.2016 г. «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики».Order 199n by the Russian Ministry of Healthcare dated April 01, 2016 On Approval of Good Laboratory Practice Rules.Халиков С. С., Чистяченко Ю. С., Душкин А. В., Метелева Е. С., Поляков Н. Э., Архипов И. А., Варламова А. И., Гламаздин И. Г., Данилевская Н. Е. Создание антигельминтных препаратов повышенной эффективности на основе межмолекулярных комплексов действующих веществ с водорастворимыми полимерами, в том числе полисахаридами // Химия в интересах устойчивого развития. 2015. Т. 23, № 5. С. 567-577.Khalikov S. S., Chistyachenko Yu. S., Dushkin A. V., Meteleva E. S., Polyakov N. E., Arkhipov I. A., Varlamova A. I., Glamazdin I. G., Danilevskaya N. E. Preparation of anthelmintics with increased efficacy based on intermolecular complexes of active substances with water-soluble polymers including polysaccharides. Khimiya v interesakh ustoychivogo razvitiya = Chemistry for Sustainable Development. 2015; 23 (5): 567-577 (In Russ.)Халиков С. С., Локшин Б. Ф., Ильин М. М., Варламова А. И., Архипов И. А. Твердые дисперсии бензимидазольных препаратов в паразитологии // Материалы докладов Международной научной конференции Всероссийского общества гельминтологии РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями». 2019. Вып. 20. С. 663-670.Khalikov S. S., Lokshin B. F., Ilyin M. M., Varlamova A. I., Arkhipov I. A. Solid dispersions of benzimidazole preparations in parasitology. Proceedings of the International Scientific Conference of the All-Russian Society of Helminthology of the RAS “Theory and practice of parasitic disease control”. 2019; 20: 663-670. (In Russ.)Эпштейн Н. А. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе (обзор) // Химикофармацевтический журнал. 2004. Т. 38, № 4. С. 40-56.Epstein N. A. Suitability assessment (validation) of HPLC techniques in pharmaceutical analysis (review). Chemical and Pharmaceutical Journal. 2004; 38 (4): 40-56. (In Russ.)Almeida М. Р., Rezende С. Р., Ferreirа F. D., Souza L. F., Assiss D. C., Figueiredo N. C., Oliveira L. M., Cancado S. V. Optimization and validation method to evaluate the residues of [3-lactams and tetracycling in Jddney Aissue by UPLC-MS/MS. Talanta. 2015; 144. 922-932.Almeida М. Р., Rezende С. Р., Ferreirа F. D., Souza L. F., Assiss D. C., Figueiredo N. C., Oliveira L. M., Cancado S. V. Optimization and validation method to evaluate the residues of [3-lactams and tetracycling in Jddney Aissue by UPLC-MS/MS. Talanta. 2015; 144. 922-932.Campbell W. C., Rew R. S. Chemotherapy of parasitic diseases New York and London: Springer, 1986; 655.Campbell W. C., Rew R. S. Chemotherapy of parasitic diseases New York and London: Springer, 1986; 655.Chen D., Tao Y., Zhang H., Раn Y., Liu Z., Huang L., Wang Y., Peng D., Wang X. Dai M., Yuan Z. Development of a liquid chromatography-tandem mass spectrometry with pressurized liquid extraction method for the determination of benzimidazole residues in edible tissues. J. Chromatogr. 2011; В 879: 1659-1667.Chen D., Tao Y., Zhang H., Раn Y., Liu Z., Huang L., Wang Y., Peng D., Wang X. Dai M., Yuan Z. Development of a liquid chromatography-tandem mass spectrometry with pressurized liquid extraction method for the determination of benzimidazole residues in edible tissues. J. Chromatogr. 2011; В 879: 1659-1667.Chiap P., Boulanger B., Dewe W., Crommem Y., Hubert P., Pharm J. An analysis of the SFSTP guide on validation of chromatographic bioanalytical methods: progress and limitations. Biomed. Anal. 2003; 32. 753-765.Chiap P., Boulanger B., Dewe W., Crommem Y., Hubert P., Pharm J. An analysis of the SFSTP guide on validation of chromatographic bioanalytical methods: progress and limitations. Biomed. Anal. 2003; 32. 753-765.Danaher M., De Ruyck H., Crooks R., Dowling G., O’Keeffe M. Review of methodology for the determination of benzimidazole residues in biological matrices. J. Chromatogr. В Anal. Technol. Biomed. Life Sci. 2007; 845. 1-37.Danaher M., De Ruyck H., Crooks R., Dowling G., O’Keeffe M. Review of methodology for the determination of benzimidazole residues in biological matrices. J. Chromatogr. В Anal. Technol. Biomed. Life Sci. 2007; 845. 1-37.European Medicines Agency. Guideline on validation of bioanalytical у methods. Committee for Medicinal Products for Human Use. London, 2009.European Medicines Agency. Guideline on validation of bioanalytical у methods. Committee for Medicinal Products for Human Use. London, 2009.Gottschal D. W., Theodorides V. Y. The metabolism of benzimidazole anthelmintics. Parasitol. Today. 1990; 6. 119-124.Gottschal D. W., Theodorides V. Y. The metabolism of benzimidazole anthelmintics. Parasitol. Today. 1990; 6. 119-124.Guidance for the validation of analytical methodology and calibration of equipment used for testing of illicit drugs in seized materials and biological specimens. A commitment to quality and continuous improvement. Laboratory and Scientific Section United Nations Office On Drugs And Crime. Vienna, 2009.Guidance for the validation of analytical methodology and calibration of equipment used for testing of illicit drugs in seized materials and biological specimens. A commitment to quality and continuous improvement. Laboratory and Scientific Section United Nations Office On Drugs And Crime. Vienna, 2009.Guidance for Industry. Bioanalytical Method Validation. U.S. C, Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Center for Veterinary Medicine (CVM). Biopharmaceutics, 2018.Guidance for Industry. Bioanalytical Method Validation. U.S. C, Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Center for Veterinary Medicine (CVM). Biopharmaceutics, 2018.Hansen T. V. A., Williams A. R., Denwood M. Nejsum P., Thamsborg S. M., Friis C. Pathway of oxfendazole from the host into the worm: Trichuris suis in pigs. Drugs and Drug Resistance. 2017; 7 (4): 416-424.Hansen T. V. A., Williams A. R., Denwood M. Nejsum P., Thamsborg S. M., Friis C. Pathway of oxfendazole from the host into the worm: Trichuris suis in pigs. Drugs and Drug Resistance. 2017; 7 (4): 416-424.Hennessy D. R., Steel Y. M., Prichard R. K. Billiary secretion and enterohepatic recycling of fenbendazole metabolitas in sheep. Vet. Pharmacol. Ther. 1993; 16. 132-140.Hennessy D. R., Steel Y. M., Prichard R. K. Billiary secretion and enterohepatic recycling of fenbendazole metabolitas in sheep. Vet. Pharmacol. Ther. 1993; 16. 132-140.Ho N. F. H., Geary T. G., Barsuhn C. L., Sims S. M., Thompson D. P. Mechanistic studies in the transcuticular delivery of antiparasitic drugs II: ex vivo/in vitro correlation of solute transport by Ascaris suum. Mol. Biochem. Parasitol. 1992; 52. 1-13.Ho N. F. H., Geary T. G., Barsuhn C. L., Sims S. M., Thompson D. P. Mechanistic studies in the transcuticular delivery of antiparasitic drugs II: ex vivo/in vitro correlation of solute transport by Ascaris suum. Mol. Biochem. Parasitol. 1992; 52. 1-13.Lanusse C. E. Phamakokinetics of anthelmintics drugs in ruminants: integrated assessment of their tissue disposition, metabolism and diffusion into target parasites. In: 14th Biennial Symposium of the American Academy of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. USA, Rockville. 2005; 181.Lanusse C. E. Phamakokinetics of anthelmintics drugs in ruminants: integrated assessment of their tissue disposition, metabolism and diffusion into target parasites. In: 14th Biennial Symposium of the American Academy of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. USA, Rockville. 2005; 181.Mottie M. L., Alvarez L. J., Pis M. A., Lanusse C. E. Transtegumental diffusion of benzimidazole anthelmintics into Moniezia benedeni: correlation with their octanol-water, partition coefficients. Exp. Parasitol. 2003; 103. 1-7.Mottie M. L., Alvarez L. J., Pis M. A., Lanusse C. E. Transtegumental diffusion of benzimidazole anthelmintics into Moniezia benedeni: correlation with their octanol-water, partition coefficients. Exp. Parasitol. 2003; 103. 1-7.Mottie M. L., Alvarez L. J., Ceballos L., Lanusse C. E. Drug transport mechanisms in helminth parasites: passive diffusion of benzimidazole anthelmintics. Exp. Parasitol. 2006; 103. 1-7.Mottie M. L., Alvarez L. J., Ceballos L., Lanusse C. E. Drug transport mechanisms in helminth parasites: passive diffusion of benzimidazole anthelmintics. Exp. Parasitol. 2006; 103. 1-7.Riviere J. E., Papich M. G. Veterinary pharmacology and therapeutics. Hoboken: 9 th ed.: Willey Blackwell. 2009; 317.Riviere J. E., Papich M. G. Veterinary pharmacology and therapeutics. Hoboken: 9 th ed.: Willey Blackwell. 2009; 317.Schechtman L. M. Internationally harmonized processes for test method evaluation, validation and regulatory acceptance: The role of OECD guidance document 34. Japanese Society for Alternatives to Animal Experiments. 2008; 14. 475-782.Schechtman L. M., Internationally harmonized processes for test method evaluation, validation and regulatory acceptance: The role of OECD guidance document 34. Japanese Society for Alternatives to Animal Experiments. 2008; 14. 475-782.Short C. R., Flory W., Hsieh L. C., Barker S. A. The oxidative metabolism of fenbendazole: a comparative study. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1988; 11. 50-55.Short C. R., Flory W., Hsieh L. C., Barker S. A. The oxidative metabolism of fenbendazole: a comparative study. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1988; 11. 50-55.The Biopharmaceutics classification system (BCS) guidance, available at http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucml28219.htmThe Biopharmaceutics classification system (BCS) guidance, available at http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucml28219.htmTrambo S. R., Shahardar R. A., Alloie J. M. et al. Efficacy of ivermectin, closantel and fenbendazole against gastrointestinal nematodes of sheep in Kashmir valley. J. Parasit. Dis. 2017; 41 (2): 380-382. https://doi.org/10.1007/s12639-016-0810-5Trambo S. R., Shahardar R. A., Alloie J. M. et al. Efficacy of ivermectin, closantel and fenbendazole against gastrointestinal nematodes of sheep in Kashmir valley. J. Parasit. Dis. 2017; 41 (2): 380-382. https://doi.org/10.1007/s12639-016-0810-5Zhangs Y., Huo M., Zhou J., Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokpetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Computer methods and programs in biomedicine. 2010; 99 (3): 306-314.Zhangs Y., Huo M., Zhou J., Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokpetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Computer methods and programs in biomedicine. 2010; 99 (3): 306-314.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.